Фильм начинается с того, как двое моряков достают из воды старика, у которого обнаруживают документы с коробля Хуана Понсе де Леона. Вместе с документами и стариком моряки отправляются в Кадис (Испания) во дворец короля Фердинанда VI. Король понимает, что де Леону удалось найти легендарный Источник Молодости и потому приказывает готовиться к экспедиции.
Тем временем капитан Джек Воробей отправляется в Лондон (Англия), чтобы найти самозванца, выдающего себя за него. По слухам, двойник набирал команду для поисков Источника Молодости. Но сначала Воробей спасает его бывшего помощника, Джошами Гиббса, которого собирались повесить, но их обоих схватывает стража. Джек представлен перед королем Георгом II, который хочет, чтобы он привел его экспедицию к Источнику прежде, чем это сделают испанцы. Возглавит экспедицию старый соперник Джека - Капитан Гектор Барбосса, который служит британскому флоту, потерявший вместе с командой судно Джека, «Черную Жемчужину», и свою ногу.
Джек ценою невероятных усилий спасается от стражи. Его находит его отец - капитан Тиг, который предупреждает Джека об испытаниях на пути к Источнику. В скором времени Джек обнаруживает самозванца - им оказывается бывшая возлюбленная Джека - Анжелика, которая является дочерью известного пирата Эдварда Тича по прозвищу Черная Борода, владеющего магией вуду и колдовством. Джек вынужден присоединиться к команде Черной бороды и привести их к Источнику. Гиббс, укравший карту у Воробья, чтобы не быть повешенным, сжигает ее, не оставляя выбора Капитану Барбосса. Он решает взять его с собой, чтобы он также привел их к Источнику.
На борту корабля Черной Бороды - "Месть королевы Анны", Джек узнает о ритуале: вода из Источника должна быть выпита из двух серебряных чаш, принадлежавших Понсе де Леоне. Человек, выпивший из чаши со слезой русалки, получает жизнь человека, выпившего из другой чаши, истощая его тело. Черная Борода, опасаясь пророчества, гласившее что он примет смерть от одноногого человека, собирается использовать Фонтан для расторжения чар и устанавливает курс на Пенную Бухту. Там он заманивает в ловушку одну из русалок, в которую влюбляется пленный миссионер и называет ее Сиреной. Черная Борода посылает Джека Воробья достать чаши, находящиеся на судне де Леона. Добравшись до места, Воробей обнаруживает там Барбоссу и пустой ящик с чашами: испанцы их уже опередили.
Выясняется, что истинная цель Барбоссы - месть Черной Бороде за «Жемчужину», и за ногу, которую он вынужден был отрубить, чтобы спастись. Джек и Барбосса объединяются против Черной Бороды и крадут чаши из испанского лагеря. Между тем Черная Борода обманом заставляет Сирену пролить слезу, и, оставив ее умирать, принуждает Филиппа пойти с ним. Воробей возвращается с чашами и Гиббсом, который присоединился к нему, помогая капитану Барбосса. Джек ставит условие Черной Бороде: вернуть его компас и отпустить Гиббса в обмен на чаши и возможности продолжить путь к Источнику. Черная Борода соглашается, и Гиббс покидает их вместе с компасом Джека.
Возле Источника Черная Борода и его команда подвергаются нападению английского и испанского флотов. Как выясняется, испанцы имеют совсем иные планы на Источник: они здесь лишь за тем, чтобы разрушить его, полагая что вечная жизнь может быть дарована только Богом. В ходе продолжительного сражения Барбосса наносит удар Черной Бороде отравленным мечом, Анджелика случайно ранит себе руку этим же мечом. Барбосса требует волшебный меч Черной бороды, его корабль и команду. Смертельно раненный Филипп возвращается чтобы спасти Сирену от смерти. Сирена находит чаши, брошенные испанцами в глубокие воды, отдает их Воробью и возвращается к умирающему Филиппу, чтобы спасти его.
Анджелика намеревается пожертвовать собой за своего отца, но Воробей обманывает их, и Анжелика бессознательно пьет из чаши, содержащей слезу Сирены, таким образом убивая коварного пирата и спасая саму себя. Джек и Анжелика признаются друг другу в любви, но Джек, подразумевая, что она может мстить за смерть своего отца, отвозит ее на остров, надеясь что торговое судно подберет ее. Джек находит Гиббса, который использовал компас Воробья, чтобы определить местонахождение всех захваченных судов, которые Черная Борода магически уменьшил и разлил в бутылки, включая и «Черную Жемчужину». Они пытаются понять, каким образом возвратить корабль к его настоящему размеру.
